肠脑轴理论在糖尿病中的研究进展及中医理论依据
2023年8月10日发(作者：销售部门个人月工作总结与计划(通用6篇))
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肠脑轴理论在糖尿病中的研究进展及中医理论依据
沙雯君;陈诚;雷涛
【摘 要】糖尿病是常见的代谢性疾病,患病率在世界范围内不断升高.中枢神经系统与肠道间存在着特殊的沟通方式,即脑肠轴.肠道激素以及肠道微生物的影响不仅仅局限在肠道,还可以通过脑肠轴作用于中枢系统,影响糖代谢.基于肠道激素糖尿病的新型药物包括胰高血糖素样肽受体激动剂、研发中的Apelin-13类似物和泌酸调节素类似物等,基于肠道菌结构、数量调整的药物是目前糖尿病新药或老药新用的研发方向.中医认为,消渴病(糖尿病)起于脾胃,从脏腑、经络学说出发脑肠同治消渴病确有其理论依据,且疗效明显.在中西医理论的基础上理解脑肠轴与糖尿病的关系,对于阐述脑肠轴在糖尿病转归中的作用有重要意义.
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2018(024)024
【总页数】6页(P4912-4917)
【关键词】糖尿病;脑肠轴;肠道激素;肠道微生物;中医
【作 者】沙雯君;陈诚;雷涛
【作者单位】上海市普陀区中心医院内分泌科,上海 200062;上海市普陀区中心医院内分泌科,上海 200062;上海市普陀区中心医院内分泌科,上海 200062
【正文语种】中 文
【中图分类】R587.1 糖尿病是一种高发病率和死亡率的疾病[1]。我国糖尿病的发病率为9.7%～11.6%，患病人数居各国之首[2]。如果高糖状态得不到有效控制会引发视网膜病变、肾病、酮症酸中毒等慢性并发症，严重威胁人类的生命安全。因此探寻有效的降糖方法是当今医学界研究的热点。
研究发现，脂质[3]和葡萄糖[4]能激活肠壁中的外在传入神经，大脑调节神经元活动后调节机体的代谢功能，包括产热[5]、食物摄取以及组织中葡萄糖的利用[6]。肠道对营养物质或应答的改变可能会增加肝葡萄糖的产生和胰岛素抵抗，导致2型糖尿病的发生发展。因此，肠道和大脑在糖尿病的发生和发展中具有重要作用。肠被称为第二大脑，与大脑存在特殊联系，包括胃肠道中由迷走神经和脊髓传入神经元携带的神经信息、细胞因子携带的免疫信息、肠道激素释放的内分泌信息以肠道微生物向大脑分泌和释放的信号分子[7-8]。信息素在脑与肠道之间的交流传递构建了脑肠轴。现就脑肠轴中与糖尿病发生发展相关的激素和肠道微生物做一概述，并结合中医理论探讨脑肠同治理论在糖尿病诊疗中的作用。
1 大脑中具有降糖作用的肠道激素
1.1 胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1) GLP-1是进食后肠道释放的肠促胰岛素，占餐后分泌胰岛素的50%～60%[9]。研究报道，2型糖尿病患者餐后血浆GLP-1的水平与健康人相比显著降低，给予超生理剂量的GLP-1能明显降糖[10]。这表明GLP-1分泌受损或作用减弱可能是导致2型糖尿病血糖升高的原因。在胰腺，GLP-1受体主要定位在β细胞，能刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌。GLP-1受体也在大脑中广泛表达，其中在中枢神经系统的脑干和下丘脑包括弓形核、室旁核以及背内侧核等区域表达的最为丰富。动物研究显示，大脑中GLP-1受体激活，减少了通过与中边缘系统相互作用激发的食物奖赏行为，增加饱腹感并减少食物摄入，导致体重减轻[11]。目前临床中GLP-1受体激动剂艾塞那肽、利拉鲁肽[12]、贝拉鲁肽等不但降糖效果突出，而且能减轻体重，甚至能减少心血管不良事件的发生[13]。
1.2 Apelin Apelin是一种参与糖代谢调控的生物活性肽[14]。在外周组织中，Apelin是一种脂肪因子，可改善正常和肥胖糖尿病小鼠肌肉对胰岛素的敏感性[15]。在中枢神经系统中，Apelin是一种能够靶向下丘脑神经元以控制血糖的神经递质[16]。研究表明，Apelin的释放水平与肠道内葡萄糖的刺激有关。食物摄入时，Apelin通过刺激葡萄糖转运蛋白2(glucose transporter 2，GLUT2)增加肠道对葡萄糖的吸收[17]，并增强十二指肠运动。这种对肠收缩的刺激作用导致下丘脑中一氧化氮(nitric oxide，NO)释放减少，降低组织中葡萄糖的利用，避免潜在的低血糖症。在膳食结束时，高水平的Apelin靶向神经元型一氧化氮合酶以减缓十二指肠蠕动，并停止吸收葡萄糖，恢复下丘脑NO释放，增加肌肉对葡萄糖的利用。下丘脑NO释放的增加刺激了外周血容量，导致葡萄糖进入肌组织。高水平的Apelin能够恢复正常和肥胖糖尿病小鼠近端十二指肠的收缩，改变葡萄糖的利用和胰岛素抵抗状态[18]。目前正处于动物研究阶段的Apelin-13类似物能明显促进胰岛素分泌[19]，刺激分化的脂肪细胞对葡萄糖的摄取，并抑制食物摄入[20]。因此，Apelin-13的稳定类似物具有糖尿病和(或)肥胖症的潜力[21]。
1.3 生长激素释放肽 生长激素释放肽是一种促胃酸激素[22]，主要由胃黏膜分泌。生长激素释放肽一部分通过胃迷受走神经传入下丘脑[23]与G蛋白偶联受体结合，增加神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)的释放和刺鼠相关蛋白(agouti-related
protein，AGRP)的表达，同时抑制阿黑皮素原和前阿片黑素细胞皮质激素
(proopiomelanocortin，POMC)的表达，从而刺激摄食[24]。在葡萄糖代谢中，一部分生长激素释放肽与胰岛α细胞的受体结合，抑制葡萄糖刺激胰岛素分泌，刺激α细胞分泌胰高血糖素[25]。流行病学研究也认为，生长激素释放肽与葡萄糖耐量减低及胰岛素抵抗指数呈负相关[26]。以上充分证实生长激素释放肽抑制剂可能在2型糖尿病的中有益。有证据表明，生长素释放肽需要酰化后才能发挥作用[27]，未酰基化的生长激素释放肽能促进胰岛β细胞存活，并保护由链佐星诱导的β细胞损伤[28-29]。AZP-531是一类未酰基化的生长激素释放肽类似物，可抑制摄食，显著减少腰围和脂肪量，并降低餐后葡萄糖水平[30]。
1.4 泌酸调节素(oxyntomodulin，OXM) OXM是进食时由L细胞分泌的胰高血糖素原基因产物[31]。迄今为止还未发现OXM的特定受体，生物学作用归因于与GLP-1和胰高血糖素受体的结合[32]。动物研究表明，OXM可通过激动胰高血糖素受体[33]促进分解代谢，减轻体重[34]；激活GLP-1受体可改善葡萄糖稳态和胰岛素抵抗[35]。临床研究证实，OXM能增加胰岛素的分泌率，减少血糖波动，在2型糖尿病患者中的降糖作用与利拉鲁肽相当，并能恢复β细胞对葡萄糖的反应性[36]，减少食物摄入，减轻体重[37]。此外OXM还可作用于中枢神经系统，通过激活棕脂肪组织的代谢，增加能量消耗以减轻体重[38]，改善胰岛素抵抗，降低血糖。动物实验发现，OXM类似物([Gly2，Glu3]-OXM)能有效降低牛血糖，改善牛胰岛素抵抗[39]；OXM类似物[(D-Ser2)-Oxm]同样能减少ob/ob小鼠食物的摄入量，降低体重以及血浆葡萄糖的水平，提高胰岛素水平，更能降低内脂素和三酰甘油的水平[40-41]。
1.5 肽YY(peptide tyrosine tyrosine，PYY) PYY由肠道L细胞产生，属于胰多肽家族[42]。PYY1-36和PYY3-36是PYY的两种内源性形式，在餐后被释放到循环中。PYY的释放与能量摄入呈正相关，特别是脂肪和蛋白质[43]。PYY3-36是餐后PYY的主要循环形式。餐后PYY3-36的循环水平在15 min内上升，大约90
min达到峰值，并保持6 h[44]。PYY3-36上升的幅度与摄入的热量成正比[45]。PYY3-36可抑制胃酸分泌、胃肠道蠕动以及食物摄取[41,46]，表现在：PYY3-36可通过兴奋迷走神经传入神经元上Y2受体[47]和下丘脑弓形核中Y2受体的相互作用抑制摄食。PYY3-36的厌食作用主要由弓形核NPY/AGRP神经元上的突触前Y2受体(neuropeptide Y2 receptor，NPY2R)介导，从而抑制食欲和去抑制POMC神经元[48]。目前一种由45个氨基酸组成的新型的GLP-1受体和NPY2R的双重激动剂正在研发中，预期双重GLP-1受体/NPY2R激动剂可协同调节脑干食欲控制中心，以更有效地抑制食欲、减轻体重，降低血糖。
2 脑-肠道(微生物)轴与糖尿病的关系
肠道微生物与营养、消化、代谢稳态、局部和全身免疫功能以及神经稳态有关[49-51]。越来越多的证据表明肠道菌失调在糖尿病的发展中发挥着重要作用[52-53]。但由于肠道微生物多样性取决于个体和(或)种族背景差异，故难以详细阐明肠道菌，尤其是其功能特征与病理生理状况的关系[54]。
2.1 1型糖尿病 1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，与遗传、生活环境、肠道失调引起的免疫调节异常有关。早期对芬兰儿童的纵向研究发现，与低风险、胰岛自身抗体阴性的儿童相比，高风险、胰岛自身抗体阳性的儿童在临床疾病发展之前肠道细菌的多样性就已经发生改变[55-56]。美国的一项研究发现，新发病例、高危和低危一级亲属与健康、不相关的受试者的细菌组成存在差异[57]，主要表现为瘤胃球菌属、布劳特氏菌属以及链球菌过多，韦荣氏球菌科和毛螺菌失调。这些数据表明，肠道微生物种多样性减少和(或)代谢功能改变可能与1型糖尿病的进展相关。
2.2 2型糖尿病 我国2型糖尿病的发病率逐年增高，这与经济增长、人民饮食习惯改变密切相关。基因组学研究表明，长期高脂饮食会增加厚壁菌门与拟杆菌的比值，并增加变形菌的数量，导致胰岛素抵抗和肥胖，从而增加糖尿病的发病风险[58]。肠道菌的改变如假丝酵母属、链球菌属、埃希菌属及肠球菌属的减少会降低5-羟胺的合成，埃希杆菌属、芽孢杆菌属以及酵母菌属的减少会影响多巴胺和(或)去甲肾上腺素的产生，乳杆菌和双歧杆菌减少会影响丁酸的产生[59]。5-羟胺、多巴胺等可以改善肥胖，而丁酸可以改善胰岛素抵抗[60]并激活肠道肠异生[61]，改善血糖[62]，从而2型糖尿病。
此外，肠道微生物的生长环境与胃肠黏膜联系密切，与肠上皮细胞紧密相连，并对胃肠黏膜的生理功能有一定的调节作用。回肠末端和结肠的L细胞在特定营养物和消化产物的诱导下分泌PYY和GLP-1[63-64]。L细胞也受肠道微生物发酵产生的短链脂肪酸(乙酸、丁酸、丙酸)的影响，提高血浆PYY和GLP-1的水平[65]。L细胞释放的PYY和GLP-1不仅抑制胃运动，改善葡萄糖稳态，还引起饱腹感和行为改变。
益生菌能直接改变肠道菌的种类和数量，而益生元能刺激肠道有益菌的生长，提高活性。降糖药物二甲双胍和小檗碱通过改变肠道菌的结构促进肠促胰岛素分泌，减少炎症反应，改善胰岛素抵抗，降低血糖。
3 脑肠同治糖尿病的中医理论依据
目前我国糖尿病患病总人数居世界之首，发病率逐年升高，这与我国经济发展、人们生活水平改善、饮食结构改变密不可分。古人云“多食甘美而多肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴”；“酒是耽，嗜食辛辣厚味，于是火焰上熏，脏腑热炽，津液干枯而三消病生焉”。“脾、胃、大肠、小肠、三焦、膀胱者，仓廪之本”主受纳、运化、传导，故首当从肠道入手消渴病，而脏腑的正常运作与脑的功能密不可分。脑为元神之府，脏象学说认为脑的功能隶属于五脏，五脏调达，七窍畅通，脑中清阳之气，须依赖脾中水谷运化而来的精微，从而发挥脑的正常功能。
3.1 脑与肠经络相通 经络包括经脉、经筋、经别、奇经八脉、络脉、皮部等，具有运行气血，联系脏腑、体表和全身的作用。中医认为肠道与手阳明、太阳经关系密切。十二经脉中手三阳经从手走头，《灵枢·经脉》载[66](117)：“大肠手阳明之脉，起于大指次指之端，……下膈，属大肠；其支者，从缺盆上颈……至目内眦，斜络于颧……”；“小肠手太阳之脉，起于小指之端……抵胃，属小肠；其支者，别颊，……斜络于颧”；十二经筋中，手太阳经筋，起于手小指上边，其分支从颌部分出……上额，结于额角；手阳明经筋，起于食指末端，……其分支上面颊，结于鼻旁；上额角，络头部。《医学衷中参西录》[67](91)指出“督脉者又脑髓神经之根也”，是阳气阴精入脑的途径，联系头部与全身器官。人中穴是督脉之穴，手阳明大肠过此穴。针刺可开窍醒神，使脑及大肠气血恢复正常，上下通顺。
3.2 脑肠神明共主 中医所谓的神是由精、气、血、津液化生而来，是脏腑精气对外的应答，在功能上包括调节精、气、血、津液代谢以及脏腑的生理功能，主宰人体的生命活动。脑为元神之府，主司神明，为一身精神意识、感觉运动之主宰。心者，君主之官，神明出焉。脑代心统神，同时脏腑中心与小肠相表里。《灵枢·平人绝谷》[66](126)曰：神者，水谷之精气也。人的精神意识和情志活动是以五脏精气为物质基础的，精微营养物质以经络为沟通途径疏布充养脑髓，从而构成形神共统的一体观，充分体现了脑与肠关系的紧密之处。
3.3 脏腑生成供养 脑的生成有赖于先天精气和后天水谷运化而出的津液。《灵枢·经脉》[66](117)曰：“人始生，先成精，精成而脑髓生”。《灵枢·五癃津液别》[66](255-256)云：“五谷之津液，和合而为膏者，内渗入于骨空，补益脑髓”。《素问·六节藏象》[68](66)：脾、胃、大肠、小肠、三焦、膀胱者，仓廪之本，营之居也，名曰器，能化糟粕，转味而入出者也，饮入于胃，除了脾胃的受纳运化外食物精微的运化与肠道的关系更加密切。《素问·灵兰秘典》[68](75)大肠者，传道之官，变化出焉。小肠者，受盛之官，化物出焉。由此可见脑与肠两者之间存在生理联系。
4 小 结
糖尿病属于中医消渴病范畴，《医学衷中参西录》[67](256)云：“消渴一证古有上中下之分，谓其证皆起于中焦而及于上下”。消渴病主要与中焦脾胃脏运化失司有关，其病症累及全身。脑肠同治消渴病确有理论依据，这与现代研究中肠道激素、肠道微生物均能通过脑肠轴作用于大脑，调解糖代谢，不谋而合。肠道在调节葡萄糖代谢和能量供需平衡中具有独特的作用，除了肠道对食物的感应机制外，脑肠轴将肠道释放激素，肠道菌结构、数量改变后的信号传入中枢系统，进一步调控血糖。同时肠道分泌的GLP-1、Apelin、生长激素释放肽、PYY、OXM均能作用于中枢神经系统，调节摄食、脂肪组织代谢，改善胰岛素抵抗，降低血糖。因此，脑肠轴的新分子机制对于发现新的糖尿病策略具有重大意义。
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