冠心病的“生物搭桥”疗法
2023年9月2日发(作者：歌颂母亲的诗歌15篇)
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冠心病的“生物搭桥”疗法
摘要：冠状动脉旁路移植术(CABG)和经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)是目前冠心病的有效血管重建方法，这些方法主要靠侵入式恢复冠脉血流，存在费用高、术后再狭窄及无组织复流等问题。伴随血管新生分子机制研究的进一步深入，生物因子注射、干细胞移植和中药干预等多种疗法被应用于促进心肌血管再生和冠脉侧支循环的建立上，人们把这种通过生物因子、细胞及药物对血管生成或发生进行调控和干预，以其促进缺血心肌血管新生，增加侧支循环，改善心肌组织血流供应的方法称为“生物搭桥”。目前，性血管新生已成为冠心病研究普遍关注的焦点，为冠心病带来了新的希望。
关键词：冠心病；生物搭桥；促血管新生因子；干细胞；中药
中图分类号：R541.4 R256.2 文献标识码：A 文章编号：16721349（2012）02022203
“Biology Bypass”Therapy for Coronary Artery Disease
Guo Chunyu,Wang Yongzhi // Xiyuan Hospital,China
Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing(100091)
Abstract：Coronary artery bypass grafting (CABG) and percutaneous coronary intervention (PCI) are the effective
revascularization in clinical application at
r,these invasive methods have many problems
such as expensiveness,stenosis and noreflow after the
progresses in the understanding of the molecular
mechanisms of angiogenesis have led to the identifiable
therapies including biological factors injection,the stem cells
transplantation and the intervention of traditional Chinese
medicine for therapeutic angiogenesis and building of collateral
circulation in ischemic method which could
improve revascularization and increase collateral circulation
through biological cell factors and medicine is named “biology
bypass”.Up to now,therapeutics angiogenesis have brought a
new curable approach to coronary artery disease（CAD） and
become a focus in the researches of CAD.
Key words:coronary artery disease;biology
bypass;neovascularization factors;stem cell;traditional Chinese
medicine
冠心病目的在于改善缺血区血液供应，保护心脏的功能和避免心脏病事件的发生。冠状动脉旁路移植术(CABG)和经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)是目前应用于临床的有效的血管重建术，但这些方法主要是侵入式恢复冠脉血流，存在费用高昂、术后再狭窄和无组织复流等问题。伴随血管新生分子生物机制研究的深入，生物因子注射、干细胞移植和中药干预等多种干预方法应用于促进心肌血管再生和冠脉侧支循环的建立，为冠心病带来了新的希望。人们把这种通过生物因子、细胞及药物促进缺血心肌血管新生、增加侧支循环的方法称为生物搭桥［1］??。
1 生物搭桥概念的提出
心脏搭桥原指外科冠状动脉旁路移植手术。这种外科手术方法冠心病疗效确切，但也存在并发症多，不宜多次实施，搭桥血管再次闭塞率较高等缺点。因此，目前外科搭桥手术只适用于药物效果不好，介入又属禁忌证的患者。随着人们对血管新生生物分子机制认识的深入，一些相关生物因子或药物手段也被纳入心脏搭桥的范畴中。本文谈及的“搭桥”包括外科搭桥和生物搭桥两部分。通过生物搭桥，即性血管新生，能够改善缺血心肌微循环，提高心肌代偿能力，同样可以达到促进缺血心肌侧支循环建立的目的。
2 生物搭桥的分类与研究概况
生物搭桥主要通过刺激心肌缺血区小血管生长和侧支循环形成, 达到恢复缺血心肌血供、改善患者症状和预后的目的。常见的方法有促血管生长生物因子注射、干细胞移植及口服中药干预等。
2.1 生物因子注射 在促血管新生因子中，最早被识别的主要有内皮细胞生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和肝细胞生长因子(HGF)等。在这些因子的刺激下，静止的内皮细胞可以降解细胞外基质,迁移进入间质，增殖形成血管状结构，从而引发血管新生。多数的动物实验表明，以蛋白形式导入VEGF到动物缺血心肌中，新生血管形成明显增强。给左冠状动脉回旋支狭窄的狗注射VEGF 4周后，可使侧支循环增加40%，心肌内分布的血管密度增加89%；给予慢性缺血心脏的猪注射VEGF还可明显改善冠脉血流，减少2/3梗死面积。无论是肌肉内注射还是血管内直接给药，效果均较明显［24］??。
蛋白形式的因子局部注射存在分解速度快，半衰期短，易出现过敏反应和靶器官以外部位的血管新生，使潜在癌变及视网膜病变危险性增高等不足。因而，为获得高效特异的效果，研究者们将这些生物活性因子转染到适合的质粒中，使基因产生短期内高浓度的持续表达，充分发挥疗效。Ruixing等［5］??报道，将VEGF165转染单克隆抗体注射到心肌梗死模型大鼠的心肌上，通过对血流动力学和微循环等指标的观察，发现基因转染后的VEGF可有效促进缺血心肌的血管新生，增加侧支循环，挽救濒死心肌。
尽管促血管新生因子的基因有着广阔的前景，相关研究也到了临床试验阶段［6］??。但是，局部给予促血管新生因子，可能会激发远处组织病理性血管生长，且存在基因转染效率低、机体对病毒载体和外来转基因蛋白的免疫反应问题［7］??。VEGF、FGF和HGF还可以加速粥样斑块的扩张或破裂，通过刺激成纤维细胞及血管内层平滑肌细胞的增生而促进冠状动脉狭窄的发展，二者均可加重冠状动脉的病变［8，9］??。
2.2 干细胞移植 对于缺血心肌，由于血管合成分泌内源性生长因子的能力降低，而且对外源性生长因子的反应性也降低，人们开始考虑移植各种干细胞，以促进血管生长因子的合成和分泌，最终促进缺血组织局部血管新生［10］??。胚胎干细胞能够分化为真正的心肌细胞，是心肌修复中一种理想的细胞来源，但其受到免疫和伦理学方面的限制；成体干细胞作为自体细胞移植对研究者来说具有很大吸引力，但其分化潜能则不如胚胎干细胞。目前，应用于基础和临床研究的成体干细胞主要来源于骨髓，且认为只有骨髓间充质干细胞（MSCs）能分化为心肌细胞［11］??。
新近报道，Goodchild等［12］??将自体骨髓干细胞经导管注射至慢性心肌缺血猪模型的心肌中，发现注射7周后猪心肌总磷酸激酶(CPK)恢复到缺血造模前水平，电生理及组织病理图片提示猪缺血心肌的微血管密度和血流增加。同时，干细胞的注入并不会诱发药物干预相关的心律失常及死亡。由此证明在与临床较为接近的大动物心肌缺血模型中， 导入自体骨髓干细胞是相对安全有效的。另一方面，为提高干细胞促血管新生因子增殖的效率，Norol等［13］??在灵长动物狒狒心肌梗死模型，联合使用了干细胞因子(SDF)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）。结果显示30 d心肌灌注增加26%，心脏中检测到内皮细胞但未分化为肌表型，研究者认为动员剂主要作用在于血管新生。Duan等［14］??则将HGF过表达的MSCs注入大鼠梗死心肌边缘和中心，4周后缺血面积显著减少，毛细血管密度显著增加，胶原沉积减少，移植细胞表达心肌表型，心功能得到改善。
临床试验方面，Perin等［15］??选用21例冠心病所致的慢性严重心力衰竭患者，随机分为两组，采用经皮穿刺导管介入心内膜注射自身骨髓单核细胞，2个月时，单光子发射计算机断层显像(SPECT)显示干预组的左室功能较对照组改善；4个月时，干预组患者值由20%上升至29%，且左室收缩末期容积减小，注射区域血供改善。试验表明在严重心力衰竭患者中实施心内膜下心肌注射骨髓干细胞是相对安全、可靠、操作简单的，且可有效改善局部心肌血供和心肌收缩功能。
细胞移植的出现为众多心肌梗死患者带来了新的希望。但是，合适的移植时机、理想的移植途径、移植方法的有效性和安全性、副反应和远期疗效评价等诸多问题却限制了这种方法的临床应用的推广［16，17］??。
2.3 中药干预 由心肌梗死所导致的心肌缺血，属中医学“心痹”、“真心痛”范畴，治则以益气活血、祛瘀生新，临床应用被证实行之有效。性血管新生概念的引入，有助于阐明中医理论祛瘀生“新”的物质基础。实验研究证实，一些临床改善心肌缺血行之有效的中药单味药、有效组分、复方均可促进冠状动脉侧支血管生长，保护缺血心肌，减小梗死范围。
丹参是一种颇具代表性的活血化瘀中药，刘启功等［18］??报道，应用犬梗死模型研究丹参注射液的血管新生效果。冠脉造影等结果提示丹参可促进犬冠脉侧支循环的开放和形成，改善微循环，限制梗死范围。邹凡等［19］??以沙土鼠造模，研究脑缺血后VEGF和细胞周期蛋白(cyclinD1)表达及当归注射液预处理的影响。发现当归注射液可促进VEGF高表达，同时又可抑制缺血组织的损伤。张如升等［20］??研究证实，三七总甙 Rg1可减少SD乳鼠心肌细胞缺血/再灌注的损伤，其作用机制可能与激活蛋白激酶C途径有关。王振涛等［21］??报道，川芎嗪注射液有促心肌梗死后大鼠缺血心肌血管新生的作用，其机制可能与促进VEGF、bFGF、血小板衍生生长因子β（PDGFβ）、胰岛素样生长因子1（IGF1）的表达有关。刘启功等［22］??发现葛根素能促进心肌梗死犬急性缺血心肌侧支循环的开放和形成，对缺血心肌具有保护作用。朱理波等［23］??研究认为，血管生成是一个复杂过程，单就内皮细胞主要有游走、增殖及分化形成管腔等步骤。这一过程受许多因素特别是细胞外基质及整合素与钙依赖黏连分子活性的调控。黄芪能不同程度地促进内皮细胞游走与增殖，认为这与其提高内皮促进血管生成作用有关。金岩等［24］??通过对Wistar 大鼠急性心肌梗死模型对照组与人参组的比较，发现人参皂苷Rg1 可促进大鼠心肌梗死区VEGF、低氧诱导因子1α （HIF1α）的表达明显增加，有利于心肌组织的血管再生和侧支循环的建立，研究还证明组梗死区微血管密度明显增加，不同剂量组间存在显著差异，即量效关系呈正比，人参皂苷Rg1可以增加梗死区的血管生成以改善血供。
在中成药促进缺血组织血管新生研究方面，殷惠军等［25］??的研究结果表明，急性心肌梗死后应用益气活血方芪丹液（由黄芪和丹参组成）可上调促血管新生因子VEGF、bFGF基因与蛋白的表达，从而提高缺血心肌微血管密度，保护存活心肌。其作用在14 d时并不随模型组降低，14 d心肌微血管密度（MVD）较7 d时有显著增高。提示益气活血方芪丹液可以将VEGF、bFGF水平维持较长时间，进一步促进心肌侧支循环的形成。戴国华等［26］??运用冠状动脉造影、免疫组化技术等，观察心肌梗死模型大鼠缺血心肌侧支血管的新生情况。结果发现，祛风生脉颗粒（由海风藤、川芎、肉桂、黄芪、麦冬等组成）能够促进缺血心肌侧支循环的建立和毛细血管的新生，发挥“血管自身搭桥”的作用。其机制可能与缺血心肌中VEGF表达上调有关。系列研究［27］??表明麝香保心丸具有较明显的促血管生成活性，它促血管生成的机制可能与其能使内皮细胞表达VEGF和bFGF mRNA增高并释放VEGF和bFGF增多有关，在体外能促进微血管内皮细胞增殖并形成管腔结构，能促进鸡胚绒毛尿囊膜模型的血管生成，在动物模型的体内试验能促进心肌缺血的血管新生。杨祖福等［28］??应用大鼠急性心肌梗死模型，通过分子生物学和免疫组化的方法探讨双龙丸（由地龙、全蝎、蜈蚣等虫类药物组成）对缺血心肌血管新生的影响和分子学机制。结果双龙丸大、小剂量组各期的缺血心肌新生血管数均比对照组增多。表明双龙丸具有促进缺血心肌血管新生的作用，并且大剂量应用对VEGF和bFGF均有明显的上调作用，也反映了中药作用位点的多样性。
3 展 望
CABG和PTCA是目前应用于临床的有效的血管重建术，但这些方法主要靠手术侵入方式恢复冠脉血流，存在费用高昂、有危险性，尤其是术后再狭窄、无复流等问题。由此，一些无创高效的促进性血管再生的新疗法――“生物搭桥”被引入冠心病的当中，为缺血性心血管疾病的提供了新的途径。经过近几年来从基础研究、动物实验到临床试验的不断努力，生物搭桥各种疗法的研究取得了积极的进展。但是，性血管新生疗法还有很多问题亟待解决，其中最关键的是的安全性和可靠性问题。已有研究发现促血管生长因子的输入可引起低血压和蛋白尿，甚至由于转基因的过度表达而直接导致实验动物死亡［29］??。由病理性血管新生而诱发的诸如肿瘤、视网膜病变等亦不容忽视［30］??。另外，虽然中药特别是活血化瘀药的多成分、多靶点，以及安全有效的双向调节作用，使其在上显示着一定的潜在优势。但在对不同中药促血管再生的生物学效应和作用机制研究还处于起步阶段。可见，运用生物搭桥手段缺血性心脏病还任重而道远。
尽管如此，生物搭桥的各种疗法正展示出巨大的应用潜能。人们坚信在不久的将来，采用更为优化的生物细胞因子注射、干细胞移植和中药干预等多种手段，实现冠状动脉的“自身搭桥”，将会为冠心病无创高效疗法的研究带来一场真正的革命。
参考文献：
［1］ 李雪霖，王志刚．冠心病血管新生的进展［J］．临床超声医学杂志，2006，8（7）：418421.
［2］ Rutanen J,Rissanen TT,Markkanen JE,et ial
cathetermediated intramyocardial gene transfger using the
mature form of vascular endothelial growth factorD indudes transmural angiogenesis in poucine heart［J］.Circulation,2004,109:10291035.